El Paso, TX oksidativni stres i antioksidativna odbrana
Naučni kiropraktičar dr Aleksandar Jimenez pogleda oksidativni stres, šta je to, kako to utiče na telo i antioksidantsku odbranu kako bi ispravili situaciju.
Esra Birben PhD, 1 Umit Murat Sahiner MD, 1 Cansin Sackesen MD, 1 Serpil Erzurum MD, 2 i Omer Kalayci, MD1
Sažetak: Reaktivne vrste kiseonika (ROS) proizvode živi organizmi kao rezultat normalnog ćelijskog metabolizma i faktora životne sredine, kao što su zagađivači vazduha ili dima cigareta. ROS su visoko reaktivne molekule i mogu oštetiti strukture ćelija kao što su ugljeni hidrati, nukleinske kiseline, lipidi i proteini i mijenjati njihove funkcije. Promena ravnoteže između oksidanata i antioksidanata u korist oksidanata naziva se "oksidativni stres". Regulacija redukcije i oksidacije (redoks) stanja je kritična za preživljavanje ćelija, aktivaciju, proliferaciju i funkciju organa. Aerobni organizmi imaju integrisane antioksidativne sisteme, koji uključuju enzimske i ne-enzimske antioksidante koji su obično efikasni u blokiranju štetnih efekata ROS-a. Međutim, u patološkim uslovima, antioksidativni sistemi mogu biti preplavljeni. Oksidativni stres doprinosi mnogih patoloških stanja i bolesti, uključujući rak, neurološki poremećaji, ateroskleroza, hipertenzija, ishemije / perfuzije, dijabetes, akutnog respiratornog distres sindroma, idiopatske plućne fibroze, hronične opstruktivne bolesti pluća i astme. U ovom pregledu sumiramo celularne oksidante i antioksidativne sisteme i diskutujemo o ćelijskim efektima i mehanizmima oksidativnog stresa.
Ključne riječi: antioksidant, oksidant, oksidativni stres, reaktivne vrste kiseonika, redoks
(WAO Journal 2012; 5: 9-19)
Reaktivne vrste kiseonika (ROS) proizvode živi organizmi kao rezultat normalnog ćelijskog metabolizma. U niskim do umjerenim koncentracijama djeluju u fiziološkim staničnim procesima, ali pri visokim koncentracijama proizvode neželjene modifikacije na ćelijskim komponentama, kao što su lipidi, proteini i DNA.1–6. Pomak ravnoteže između oksidansa / antioksidansa u korist oksidanata se naziva „oksidativni stres“. Oksidativni stres doprinosi mnogim patološkim stanjima, uključujući rak, neurološke poremećaje, aterosklerozu 7–10, hipertenziju, ishemiju / perfuziju, dijabetes 11–14, akutni respiratorni distres sindrom, idiopatsku plućnu fibrozu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, 15 i astmu.16– 21 Aerobni organizmi imaju integrisani antioksidativni sistem, koji uključuje enzimske i neenzimatske antioksidante koji su obično efikasni u blokiranju štetnih efekata ROS-a. Međutim, u patološkim stanjima antioksidativni sistemi mogu biti preopterećeni. U ovom pregledu rezimiramo ćelijski oksidantni i antioksidativni sistem i regulaciju redukcionog i oksidativnog (redoks) stanja u zdravstvenom i bolesnom stanju.
Sadržaj
OXIDANTS
Endogeni izvori ROS-a
ROS se proizvodi od molekularnog kiseonika kao rezultat normalnog ćelijskog metabolizma. ROS se može podeliti u 2 grupe: slobodni radikali i neradikalnosti. Molekuli koji sadrže jedan ili više neuparanih elektrona i time daju reakciju na molekul naziva se slobodni radikali. Kada 2 slobodni radikali dele svoje neuparene elektrone, kreiraju se neradikalni oblici. 3 glavni ROS koji su fiziološkog značaja su superoxid anion (O22.), Hidroksilni radikali (OH) i hidrogen peroksid (H2O2). ROS su rezimirani u Tabeli 1.
Superoksidni anion nastaje dodavanjem 1 elektrona molekularnom kiseoniku.22 Ovaj proces posreduje nikotin adenin dinukleotid fosfat [NAD (P) H] oksidaza ili ksantin oksidaza ili mitohondrijski sistem za prenos elektrona. Glavno mjesto za proizvodnju superoksidnog aniona su mitohondriji, mehanizam ćelije za proizvodnju adenozin trifosfata. Obično se elektroni prenose mitohondrijskim lancem transporta elektrona radi redukcije kiseonika u vodu, ali približno 1 do 3% svih elektrona curi iz sistema i stvara superoksid. NAD (P) H oksidaza se nalazi u polimorfonuklearnim leukocitima, monocitima i makrofagima. Nakon fagocitoze, ove ćelije proizvode rafal superoksida koji dovodi do baktericidne aktivnosti. Superoksid se pretvara u vodonik-peroksid dejstvom superoksid-dismutaza (SOD, EC 1.15.1.1). Vodikov peroksid se lako difundira kroz plazemsku membranu. Vodikov peroksid se takođe proizvodi ksantin oksidazom, aminokiselinskom oksidazom i NAD (P) H oksidazom 23,24, a u peroksisomima trošenjem molekularnog kiseonika u metaboličkim reakcijama. U nizu reakcija nazvanih Haber – Weissova i Fentonova reakcija, H2O2 se može razbiti na OH2 u prisustvu prenosnih metala poput Fe21 ili Cu21.25
Fe31 + .O2? Fe2 + O2 Haber Weiss
Fe2 + H2O2? Fe3 + OH + .OH Fentonova reakcija
Sam O 2 takođe može reagovati sa H2 O2 i stvoriti OH .26,27 Hidroksilni radikal je najaktivniji za ROS i može oštetiti proteine, lipide, ugljene hidrate i DNK. Takođe može započeti peroksidaciju lipida uzimajući elektron iz polinezasićenih masnih kiselina.
Granulocitni enzimi dalje povećavaju reaktivnost H2O2-a putem eozinofil peroksidaze i mijeloperoxidaze (MPO). U aktiviranim neutrofilima, H2O2 konzumira MPO. U prisustvu hloridnog iona, H2O2 se pretvara u hipohloridnu kiselinu (HOCl). HOCl je visoko oksidativan i igra važnu ulogu u ubijanju patogena u vazdušnim putem. 28 Međutim, HOCl takođe može reagovati sa DNK i indukovati interakcije DNK-proteina i proizvoditi proizvode oksidacije pirimidina i dodati hlorid u bazu DNK. 29,30 Eozinofil peroksidaza i MPO takođe doprinose oksidativnom stresu modifikacijom proteina pomoću halogenacija, nitracije i proteinskih unakrsnih veza putem tirozil radikala.31-33
Ostali slobodni radikali iz kiseonika su peroksilni radikali (ROO $). Najjednostavniji oblik ovih radikala je hidro- peroksilni radikal (HOO $) i ima ulogu u peroksidaciji masnih kiselina. Slobodni radikali mogu da izazovu reakcije lancem peroksidacionog lanca apstrahovanjem atoma vodonika od bočnog lanca metilen ugljika. Lipidni radikal zatim reaguje sa kiseonikom radi stvaranja peroksil radikal. Peroksil radikal pokreće lančanu reakciju i transformiše polinezasićene masne kiseline u lipidne hidroperokside. Lipidni hidroperoksidi su vrlo nestabilni i lako se raspadaju na sekundarne proizvode, kao što su aldehidi (kao što su 4-hydroxy-2,3-nonenal) i malondialdehidi (MDAs). Izoprostanovi su još jedna grupa proizvoda za peroksidaciju lipida koji se generišu putem peroksidacije arahidonske kiseline i takođe se utvrdi da su povišeni u plazmi i kondenzati astme. 34,35 Peroksidacija lipida narušava integritet ćelijskih membrana i dovodi do preuređivanja membranske strukture .
Vodonik-peroksid, superooksidni radikal, oksidovani glutation (GSSG), MDAs, izoprostanice, karbonili i nitro-trosin se lako mogu meriti iz uzoraka plazme, krvi ili bronhoalveolarnog lavage kao biomarkeri oksidacije standardizovanim testovima.
Eksogeni izvor oksidanata
Cigaretni dim
Dim cigareta sadrži mnogo oksidanata i slobodnih radikala i organskih jedinjenja, kao što su superoxid i azot oksid. Dodatno, udisanje cigaretnog dima u pluća takođe aktivira neke endogene mehanizme, kao što su akumulacija neutrofila i makrofaga, što dalje povećava oštećenje oksidanta .
Izlaganje ozonom
Izlaganje ozonom može prouzrokovati peroksidaciju lipida i izazvati priliv neutrofila u epitelijum disajnih puteva. Kratkoročna izloženost ozonu izaziva i oslobađanje inflamatornih medijatora, kao što su MPO, eozinofilni kationski proteini, a takođe i laktat dehidrogenaza i albumin. 37 Čak i kod zdravih subjekata, izloženost ozonu izaziva smanjenje plućnih funkcija. 38 Cho et al39 pokazali su da čvrste materije (mešavina čvrstih čestica i kapljica tečnosti suspendovane u vazduhu) katalizuje smanjenje kiseonika.
Hyperoxia
Hiperoksija se odnosi na uslove viših nivoa kiseonika od normalnog parcijalnog pritiska kiseonika u plućima ili drugim telesnim tkivima. To dovodi do veće proizvodnje reaktivnih kiseonika i azotnih vrsta.40,41
Jonizirajuće zračenje
Jonizirajuće zračenje, u prisustvu O2-a, pretvara hidroksil radikale, superoxide i organske radikale u vodonik-peroksid i organske hidroperokside. Ove hidroperoksidne vrste reaguju sa redoks aktivnim metalnim jonima, kao što su Fe i Cu, putem Fenton reakcija i na taj način indukuju oksidativni stres. 42,43 Narayanan et al44 pokazao je da fibroblasti koji su bili izloženi alfa čestici imaju značajno povećanje intracelularnog O2 2. i H2O2 proizvodnje preko NADPH-oksidaze vezane za plazemsku membranu. 44 Signalni transdukcioni molekuli, kao što su kinaze 1 i 2 (ERK1 / 2), c-Jun N-terminalna kinaza (JNK) i p38, i transkripcioni faktori, aktivirani proteini-1 (AP-1), nuklearni faktor-kB (NF-kB) i p53, koji rezultiraju izražavanjem gena koji se odnose na zračenje. 45-50 Ultraviolet A (UVA) photon trigger oksidativne reakcije uzimanjem endogenih fotosenzibilizatora, kao što su porfirini, NADPH oksidaza i riboflavini. 8-Oxo-7,8- dihidroguanin (8-oksoGua) je glavni proizvod oksidacije DNK-oksidacije, koji se formira oksidacijom OH radikala, 1-elektronskih oksidanata i singlet kiseonika koji uglavnom reaguje sa guaninom. 51 Formiranje gvanin radikalnog kationa u izolovanoj DNK se pokazalo da se efikasno dešava kroz direktni efekat jonizujućeg zračenja. 52,53 Nakon izlaganja jonizujućem zračenju, intracelularni nivo glutationa (GSH) se smanjuje za kratak period, ali se zatim ponovo povećava. 54
Ionski teški metali
Teški metali jona, kao što su gvožđe, bakar, kadmijum, živa, nikl, olovo i arsen, mogu izazvati stvaranje reaktivnih radikala i uzrokovati oštećenje ćelija putem smanjenja aktivnosti enzima putem peroksidacije lipida i reakcije s nuklearnim proteinima i DNA.55
Jedan od najvažnijih mehanizama stvaranja slobodnih radikala putem metala je putem Fentonove reakcije. Superoxidni ioni i vodonik-peroksid mogu da komuniciraju sa tranzicionim metalima, kao što su gvožđe i bakar, pomoću reakcije Haber-Weiss / Fenton katalizovanog metala, kako bi se formirale OH radikali.
Metal31 1 $ O2 / Metal21 1 O2 Haber Weiss Metal21 1 H2 O2 / Metal31 1 OH 2 1 $ OH Fenton reakcija
Pored mehanizama tipa Fenton i Haber-Weiss, određeni metalni joni mogu direktno reagovati sa ćelijskim molekulima kako bi proizveli slobodne radikale, kao što su tiol radikali, ili indukovati puteve signalizacije ćelija. Ovi radikali takođe mogu reagovati sa drugim molekulima tiola da bi proizveli O22 .. O22. pretvara se u H2O2, što uzrokuje dodatnu generaciju radikala kiseonika. Neki metali, kao što je arsenit, indukuju ROS formaciju indirektno aktiviranjem radikalnih sistema proizvodnje u ćelijama.56
Arsen je visoko toksičan element koji proizvodi različite ROS, uključujući superoxide (O2 2), singlet kiseonik (1O2), peroksil radikala (ROO), nitrogen oksida (NO), vodonik peroksida (H2O2) i dimetilarsinskih peroksilnih radikala [( CH3NUMX) 3AsOO] .2-57 Jedinjenja arsena (III) mogu inhibirati antioksidativne enzime, naročito GSH-zavisne enzime, kao što su glutation-S-transferaze (GST), glutation peroksidaza (GSH-Px) i GSH reduktaza preko veziva - njihovim sulfhidrilnim (-SH) grupama.59
Olovo povećava peroksidaciju lipida. 62 Značajno smanjenje aktivnosti tkiva SOD i mozga GPx prijavljeno je nakon izlaganja elektrodu. 63,64 Zamjena cinka, koja služi kao kofaktor za mnoge enzime olova, dovodi do inaktivacije takvih enzima. Izlaganje olovom može izazvati inhibiciju GST-a utičući na tilove tkiva.
ROS generisani reakcijama katalizovanim metalom mogu modifikovati DNK bazu. Tri baze zamjene, G / C, G / T i C / T, mogu nastati kao rezultat oksidativnog oštećenja metalnih jona, kao što su Fe21, Cu21 i Ni21. Reid et al65 je pokazao da G / C pretežno proizvodi Fe21, dok je C / T zamjena bila Cu21 i Ni21.
ANTIOXIDANTS
Ljudsko telo je opremljeno raznim antioksidantima koji služe za protivbalansiranje efekta oksidanata. Za sve praktične svrhe, oni se mogu podeliti u kategorije 2: enzimski (Tabela 2) i nonenzimski (Tabela 3).
Enzimatski antioksidanti
Glavni enzimski antioksidanti pluća su SOD (EC 1.15.1.11), katalaza (EC 1.11.1.6) i GSH-Px (EC 1.11.1.9). Osim ovih glavnih enzima, drugi antioksidanti, uključujući heme oksigenazu-1 (EC 1.14.99.3) i redoksove proteine, kao što su tioreoksini (TRXs, EC 1.8.4.10), peroksiredoksini (PRXs, EC 1.11.1.15) i glutaredoksini, takođe su pronađeni igraju ključne uloge u odbrambenim antioksidantima.
Pošto je superoxid primarni ROS proizveden iz raznih izvora, njegova dismutacija prema SOD-u je od primarnog značaja za svaku ćeliju. Svi 3 oblici SOD, odnosno CuZn-SOD, Mn-SOD i EC-SOD, široko su izraženi u ljudskim plućima. Mn-SOD je lokalizovan u matrici mitohondrije. EC-SOD je prvenstveno lokalizovan u ekstracelularnom matriksu, posebno u područjima koja sadrže visoke kolagene vlakna tipa I i oko plućnih i sistemskih sudova. Takođe je otkrivena u bronhijalnom epitelijumu, alveolarnom epitelijumu i alveolarnim makrofagama. 66,67 Sveukupno gledano, CuZn-SOD i Mn-SOD se smatraju da služe kao sredstvo za čišćenje superoxidnih radikala. Relativno visok nivo EC-SOD u plućima sa specifičnim vezivanjem za ekstracelularne matrične komponente može predstavljati osnovnu komponentu zaštite proteina pluća.68
H2O2 koji se proizvodi delovanjem SOD ili dejstvom oksidaza, kao što je ksantin oksidaza, redukuje na vodu pomoću katalaze i GSH-Px. Katalaza postoji kao tetramer sastavljen od 4 identičnih monomera, od kojih svaka sadrži heme grupu na aktivnoj lokaciji. Degradacija H2O2-a se postiže konverzijom između 2 konformacija katalaze-ferikatalaze (gvožđe koordinisano na vodu) i jedinjenja I (gvožđe kompleksovano sa atomom kiseonika). Katalase takođe vezuje NADPH kao redukcioni ekvivalent za sprečavanje oksidativne inaktivacije enzima (formiranje jedinjenja II) pomoću H2O2-a, jer se smanjuje na vodu.69
Enzimi u redox ciklusu koji su odgovorni za smanjenje H2O2 i lipidnih hidroperoksida (nastalih kao rezultat peroksidacije membranskih lipida) uključuju GSH-Pxs.70 GSH-Pxs su familija tetramernih enzima koji sadrže jedinstveni selenocistein amino kiseline unutar aktivne lokacije i koriste tiolove sa niskomolekularnom težinom, kao što je GSH, kako bi se smanjili H2O2 i lipidni peroksidi do odgovarajućih alkohola. Opisane su četiri GSH-Pxs kodirane različitim genima: GSH-Px-1 (ćelijski GSH-Px) je sveprisutan i smanjuje H2O2 i perokside masnih kiselina, ali ne esterifikovane peroksil lipide. 71 Estrificirani lipidi su smanjeni sa membranom vezanim GSH -Px-4 (fosfolipidni hidroperoksid GSH-Px), koji može koristiti nekoliko različitih tioola niske molekulske mase kao redukcione ekvivalente. GSH-Px-2 (gastrointestinalna GSH-Px) je lokalizovana u gastrointestinalnim epitelnim ćelijama gde služi za smanjivanje peroksida u ishrani.72 GSH-Px-3 (vanćelijski GSH-Px) je jedini član porodice GSH-Px koji se nalazi u ekstracelularni odjeljak i veruje se da je jedan od najvažnijih ekstracelularnih antioksidativnih enzima kod sisara. Od ovih, ekstracelularni GSH-Px se najčešće istražuje u ljudskim plućima.73
Osim toga, odlaganje H2O2-a je blisko povezano sa nekoliko enzima koji sadrže tiol, a to su TRXs (TRX1 i TRX2), tioreoksin reduktaze (EC 1.8.1.9) (TRRs), PRXs (koje su thioredoxin peroksidaze) i glutaredoksini.74
Dva TRXs i TRRs su karakterisana u ljudskim ćelijama, postoje iu citozolu i mitohondrijama. U plućima, TRX i TRR su izraženi u bronhijalnom i alveolarnom epitelijumu i makrofagama. Šest različitih PRX-ova pronađeno je u ljudskim ćelijama, koje se razlikuju u svojoj ultrastrukturnoj izdvojenosti. Eksperimentalne studije otkrile su značaj PRX VI u zaštiti alveolarnog epitela. Ljudska pluća izražavaju sve PRX-ove u bronhijalnom epitelijumu, alveolarnom epitelu i makrofagima. Nedavno je ustanovljeno da funkcioniše kao peroksinitritna reduktaza 75, što znači da može funkcionisati kao potencijalno zaštitno sredstvo u razvoju ROS posredovane povrede pluća .76
Zajednički prema ovim antioksidantima je zahtev NADPH-a kao redukcioni ekvivalent. NADPH održava katalazu u aktivnom obliku i koristi se kao kofaktor TRX i GSH reduktazom (EC 1.6.4.2), koja pretvara GSSG u GSH, ko-supstrat za GSH-Pxs. Intracelularni NADPH se, s druge strane, generira redukcijom NADP1-a pomoću glukoze-6-fosfat dehidrogenaze, prvog i ograničavajućeg enzima penetens fosfatnog puta, tokom pretvaranja glukoze-6-fosfata u 6-fosfoglukonolakton. Generisanjem NADPH-a, glukoza-6-fosfat dehidrogenaza je kritična determinanta citosolnog GSH kapaciteta za bafer (GSH / GSSG) i stoga se može smatrati esencijalnim, regulatornim antioksidantnim enzimom.78,79
GST (EC 2.5.1.18), druga familija antioksidativnih enzima, inaktiviraju sekundarne metabolite, kao što su nezasićeni aldehidi, epoksidi i hidroperoksidi. Opisane su tri glavne porodice GST: citozolni GST, mitohondrijalni GST, 80,81 i mikrosomalni GST koji je povezan sa membranama koji imaju ulogu u eikozanoidu i GSH metabolizmu. 82 Sedam klasa citosolnih GST su identifikovani kod sisara, naznačenih Alpha, Mu, Pi, Sigma, Theta, Omega i Zeta.83-86 Tokom nenastepenih stanja, klase Mu i Pi GST međusobno komuniciraju s kinazama Ask1 i JNK, i inhibiraju ove kinaze.87-89 Pokazano je da se GSTP1 odvaja od JNK u odgovor na oksidativni stres. 89 GSTP1 takođe fizički interaktivno sa PRX VI i vodi do oporavka aktivnosti PRX enzima putem glutationailacije oksidovanog proteina. 90
Nonenzimatski antioksidanti
Nonenzymatic antioksidanti uključuju jedinjenja niske molekulske mase, kao što su vitamini (vitamini C i E), b-karoten, mokraćna kiselina i GSH, tripeptid (Lg-glutamil-L-cisteinil-L-glicin) koji sadrže tiol sulfhidril) grupa.
Vitamin C (askorbinska kiselina)
Vitamin C koji rastvara vodu (askorbinska kiselina) obezbeđuje intracelularni i ekstracelularni vodeni-fazni antioksidativni kapacitet pre svega čišćenjem slobodnih radikala kiseonika. Pretvara slobodne radikale vitamina E nazad na vitamin E. Njihove nivoe plazme se pokazuju smanjuju sa uzrastom.91,92
Vitamin E (a-tokoferol)
Vitamin E koji je rastvoren u lipidu koncentriran je na hidrofobnoj unutrašnjosti ćelijske membrane i predstavlja glavnu odbranu protiv oksidantske povrede membrane. Vitamin E donira elektron u peroksil radikal, koji se proizvodi tokom peroksidacije lipida. a-tokoferol je najaktivniji oblik vitamina E i glavnog antioksidanta vezanog za membrane u ćeliji. Vitamin E aktivira apoptozu ćelija karcinoma i inhibira slobodne radikalne formacije.93
glutation
GSH je veoma bogat u svim odeljcima ćelija i glavni je rastvorljiv antioksidant. GSH / GSSG odnos je glavna determinanta oksidativnog stresa. GSH pokazuje svoje antioksidativne efekte na više načina. 94 Detoksikacija vodonik peroksida i lipidnih peroksida putem delovanja GSH-Px. GSH donira svoj elektron do H2O2 da bi ga smanjio u H2O i O2. GSSG se ponovo redukuje u GSH pomoću GSH reduktaze koja koristi NAD (P) H kao donor elektrona. GSH-Pxs su takođe važni za zaštitu ćelijske membrane od peroksidacije lipida. Smanjen glutacij donira protone membranskim lipidima i štiti ih od oksidacionih napada.95
GSH je kofaktor za nekoliko detoksikacija enzima, kao što je GSH-Px i transferaza. Ona ima ulogu u pretvaranju vitamina C i E nazad u njihove aktivne forme. GSH štiti ćelije od apoptoze interakcijom sa proapoptotskim i antiapoptoticnim signalnim signalima.94 Takođe reguliše i aktivira nekoliko transkripcionih faktora, kao što su AP-1, NF-kB i Sp-1.
Karotenoidi (b-karoten)
Karotenoidi su pigmenti koji se nalaze u biljkama. Prvobitno je utvrđeno da b-karotin reaguje sa peroksilnim (ROO), hidroksil (OH) i radikalima superoxida (O22.). Karotenoidi pokazuju svoje antioksidativne efekte kod parcijalnog pritiska s niskim kiseonikom, ali mogu imati prooksidantne efekte kod višeg kiseonika koncentracije.96 I karotenoidi i retinoične kiseline (RA) mogu da regulišu transkripcijske faktore. 97 b-karoten inhibira aktivaciju NF-kB indukovane oksidantom i interleukin (IL) -98 i faktor tumorske nekroze - proizvodnju. Karotenoidi takođe utiču na apoptozu ćelija. Antiproliferativni efekti RA su prikazani u nekoliko studija. Ovaj efekat RA posreduje uglavnom receptorima retinoične kiseline i varira među vrstama ćelija. U ćelijama ćelija karcinoma ćelija, pokazano je da receptor retinoične kiseline izaziva inhibiciju rasta indukovanjem hapšenja ćelijskog ciklusa, apoptoze ili oba. 6
UČINAK OKSIDATIVNOG STRESA: GENETSKI, FIZIOLOŠKI I BIOHEMIJSKI MEHANIZMI
Oksidativni stres se javlja kada je ravnoteža između antioksidanata i ROS-a poremećena zbog smanjenja antioksidanata ili akumulacije ROS-a. Kada dođe do oksidativnog stresa, ćelije pokušavaju da izbegnu oksidantske efekte i vraćaju redoks balans aktivacijom ili silovanjem gena koji kodiraju odbrambene enzime, faktore transkripcije i strukturne proteine. 101,102 Odnos između oksidovanog i redukovanog glutationa (2GSH / GSSG) je jedan važnih determinanti oksidativnog stresa u telu. Veća proizvodnja ROS-a u organizmu može promijeniti DNK strukturu, rezultirati modifikacijom proteina i lipida, aktivacijom nekoliko faktora transkripcije izazvanih stresom i proizvodnjom proinflamatornih i antiinflamatornih citokina.
Efekti oksidativnog stresa na DNK
ROS može dovesti do modifikacije DNK na nekoliko načina, što podrazumeva degradaciju baza, pojedinačne ili dvostruke prekoračene DNK, purinske, pirimidinske ili modifikovane modifikacije vezane za šećer, mutacije, delecije ili translokacije i unakrsnu vezu sa proteinima. Većina ovih modifikacija DNK (slika 1) su veoma relevantne za karcinogenezu, starenje i neurodegenerativne, kardiovaskularne i autoimune bolesti. Duvan duvana, redoks metali i nerodeksni metali, kao što su gvožđe, kadmijum, hrom i arsen, takođe su uključeni u karcinogenezu i starenje stvaranjem slobodnih radikala ili vezivanjem sa tiolnim grupama. Formiranje 8-OH-G je najpoznatija oštećenja DNK koja se javlja putem oksidativnog stresa i potencijalni biomarker za karcinogenezu.
Promotivni regioni gena sadrže konsenzusne sekvence za faktore transkripcije. Ova mesta vezivanja za transkripcioni faktor sadrže GC-bogate sekvence koje su podložne oksidantnim napadima. Formiranje 8-OH-G DNK u vezujućim mestima transkripcionog faktora može modifikovati vezivanje transkripcionih faktora i na taj način promijeniti ekspresiju srodnih gena kao što je pokazano za AP-1 i Sp-1 ciljne sekvence.103 Osim 8-OH-G, 8,59 -cyclo-29-deoksiadienozin (ciklo-dA) takođe je pokazao da inhibira transkripciju iz reporter gena u ćelijskom sistemu ako se nalazi u TATA box-u.104 TATA-vezujući protein započinje transkripciju promenom savijanja DNK. Vezivanje TATA-vezujućeg proteina može biti oštećeno prisustvom ciklo-dA.
Oksidativni stres uzrokuje nestabilnost regiona mikrosatelitskih (kratkih tandemskih ponavljanja). Redoks aktivni ioni joda, hidroksilni radikali povećavaju mikrosatelitnu nestabilnost. 105 Iako jednokratne oštećenja DNK uzrokovane oštećivanjem oksidanta lako mogu biti tolerisane od strane ćelija, dvostruk prekid DNK izazvan jonizujućim zračenjem može predstavljati značajnu opasnost za opstanak ćelije. 106
Metilacija na CpG ostrvima u DNK je važan epigenetski mehanizam koji može dovesti do genetičkog čišćenja. Oksidacija 5-MeCyt-a u 5-hidroksimetil uracil (5-OHMeUra) može se desiti putem reakcije deaminacije / oksidacije timina ili 5-hidroksimetil citozin intermediata.107 Pored modulirajuće ekspresije gena, metilacija DNK takođe deluje i na organizaciju hromatina.108 Aberantni denzitet metilacije DNK izazvan oksidativnim napadima takođe utiče na aktivnost popravke DNK.
Efekti oksidativnog stresa na lipidima
ROS mogu izazvati lipidne peroksidacije i poremetiti membrana lipida dvosloja aranžman koji može inaktiviraju membranu vezan receptora i enzima i povećanje tkiva permeability.109 Proizvodi lipidne peroksidacije, kao što je MDA i nezasićenih aldehidi, su u stanju da deaktiviše mnogih celularnih proteina formiranjem cross proteina -linkages.110-112 4-hidroksi-2-nonenal uzroka iscrpljivanje intracelularne GSH i Izaziva proizvodnje peroksida, 113,114 aktivira epidermalni faktor rasta receptora, 115 i izaziva fibronektina production.116 produkata lipidne peroksidacije, kao što su isoprostanes i tiobarbituratskih kiselina reaktivne supstance , korišćeni su kao indirektni biomarkeri oksidativnog stresa, a povećani nivoi su prikazani u izduženom kondenzatu disanja ili bronhoalveolarnoj lavaznoj tečnosti ili pluća hroničnih obstruktivnih bolesti pluća ili pušača. 117-119
Efekti oksidativnog stresa na proteine
ROS može izazvati fragmentaciju peptidnog lanca, promjenu električnog naelektrisanja proteina, unakrsnu vezu proteina i oksidaciju specifičnih amino kiselina i time dovesti do povećane osjetljivosti na proteolizu razgradnjom specifičnih proteaza. 120 Cistein i ostaci metionina u proteini su posebno podložniji oxidation.121 oksidacija sulfhidril grupa ili ostatke metionin proteina izazvati konformacione promene, proteina odvija, i degradation.8,121-123 Enzimi koji imaju metale na ili u blizini njihove aktivne stranice su posebno osjetljiviji na metal katalizovano oksidacije. Pokazano je da oksidativna modifikacija enzima inhibira njihove aktivnosti.124,125
U nekim slučajevima može se desiti specifična oksidacija proteina. Na primer, metionin može oksidovati metionin sulfoksid126 i fenilalanin do o-tirozin127; sulfhidrilne grupe se mogu oksidovati da bi se formirale disulfidne veze, 128 i karbonil grupe mogu se uvesti u bočne lance proteina. Gamma zraci, oksidacija katalizovanim metalom, HOCl i ozon mogu uzrokovati stvaranje karbonilnih grupa.129
Efekti oksidativnog stresa na transdukciju signala
ROS može izazvati ekspresiju nekoliko gena uključenih u transdukciju signala. 1,130 Visok odnos za GSH / GSSG je važan za zaštitu ćelije od oksidativnog oštećenja. Poremećaj ovog odnosa prouzrokuje aktivaciju osetljivih transkripcionih faktora, kao što su NF-kB, AP-1, nuklearni faktor aktiviranih T ćelija i hipoksija-inducibilni faktor 1, koji su uključeni u upalni odgovor. Aktiviranje transkripcionih faktora preko ROS-a se postiže signalnim transdukcionim kaskadama koje prenose informacije spolja u unutrašnjost ćelije. Tirozin kinaze receptora, većina faktora rasta receptora, kao što je epidermalni faktor rasta receptora, vaskularni faktor rasta receptora i receptora za trombocita izvedeni faktor rasta, protein tirozin fosfataze i serin / treonin kinaze su mete ROS.131-133 Extra-ćelijske signalni regulisane kinaze, JNK i p38, koji su članovi porodice proteina kinaze aktivirane mitogenom i uključeni u nekoliko procesa u ćeliji, uključujući proliferaciju, diferencijaciju i apoptozu, takođe se mogu regulisati pomoću oksidanata.
U uslovima oksidativnog stresa, ostaci cisteina na mjestu vezivanja DNK c-Jun, neke AP-1 podjedinice i inhibitorna KB kinaza podležu reverzibilnoj S-glutatiolaciji. Prijavljeno je da glutaredoksin i TRX igraju važnu ulogu u regulaciji signalizacionih puteva osetljivih na redoks, kao što su NF-kB i AP-1, p38 mitogen aktivirana protein kinaza, i JNK.134-137
NF-kB se može aktivirati kao odgovor na uslove oksidativnog stresa, kao što su ROS, slobodni radikali i UV zračenje.138 Fosforilacija IkB oslobađa NF-kB i omogućava mu da uđe u jezgro da aktivira transkripciju gena.139 Brojni kinaze imaju prijavljeno je da fosforilira IkB na serinskim ostacima. Ove kinaze su mete oksidativnih signala za aktivaciju NF-kB.140 Redukcioni agensi pojačavaju vezivanje NF-kB DNK, dok oksidacioni agensi inhibiraju DNK vezivanje NF-kB. TRX može imati 2 suprotna djelovanja u regulaciji NF-kB: u citoplazmi blokira degradaciju IkB i inhibira aktivaciju NF-kB, ali pojačava vezivanje NF-kB DNK u jezgru.141 Aktivacija NF-kB putem degradacije povezane s oksidacijom IkB rezultira aktivacijom nekoliko gena vezanih za antioksidativnu odbranu. NF-kB reguliše ekspresiju nekoliko gena koji učestvuju u imunološkom odgovoru, kao što su IL-1b, IL-6, faktor nekroze tumora-a, IL-8 i nekoliko adhezionih molekula.142,143 NF-kB takođe reguliše angiogenezu i proliferaciju i diferencijacija ćelija.
AP-1 takođe reguliše redoks stanje. U prisustvu H2O2-a, neki metalni joni mogu izazvati aktivaciju AP-1-a. Povećanje odnosa GSH / GSSG povećava vezivanje AP-1-a dok GSSG inhibira vezivanje DNK vezivanja AP-1.144 DNK Fos / Jun heterodimera povećava se smanjenjem pojedinačnog konzerviranog cisteina u DNK-vezujućem domenu svakog od proteini, 145 dok se vezivanje DNK AP-1 može inhibirati GSSG u mnogim vrstama ćelija, što ukazuje na to da formiranje disulfidnih veza pomoću ostataka cisteina inhibira AP-1 vezivanje DNK. 146,147 Transdukcija signala preko oksidativnog stresa je rezimirana na slici 2.
ZAKLJUČCI
Oksidativni stres može nastati zbog prekomerne proizvodnje ROS metaboličkim reakcijama koje koriste kiseonik i prebacuju balans između oksidant /antioksidant statusa u korist oksidanata. ROS se proizvodi pomoću ćelijskih metaboličkih aktivnosti i faktora životne sredine, kao što su zagađivači vazduha ili dima cigareta. ROS su visoko reaktivne molekule zbog neuparenih elektrona u svojoj strukturi i reaguju sa nekoliko bioloških makromolekula u ćeliji, kao što su ugljeni hidrati, nukleinske kiseline, lipidi i proteini i mijenjaju njihove funkcije. ROS takođe utiče na ekspresiju nekoliko gena povećanjem regulacije transkripcionih faktora osetljivih na oksidaciju i preuređivanjem hromatina putem promene u acetonizaciji / deacetilaciji histona. Regulacija redoks stanja je kritična za preživljavanje ćelija, aktivaciju, proliferaciju i funkciju organa.
reference:
REFERENCE
1. Valko M, Rodos CJ, Monkol J, Izaković M, Mazur M. Slobodni radikali, metali i antioksidanti u oksidativnom stresu izazvanog raka. Chem Biol Interact. 2006; 160: 1-40.
2. Halliwell B, Gutteridge JMC. Slobodni radikali u biologiji i medicini. 3rd ed. Njujork: Oxford University Press; 1999.
3. Marnett LJ. Peroksidacija lipidne oDDN oštećenja pomoću malondialdehida. Mutat Res. 1999; 424: 83-95.
4. Siems WG, Grune T, Esterbauer H. 4-hidroksinonenalna formacija tokom ishemije i reperfuzije tankog crijeva štakora. Life Sci. 1995; 57: 785–789.
5. Stadtman ER. Uloga oksidantnih vrsta u starenju. Curr Med Chem. 2004; 11: 1105-1112.
6. Wang MY, Dhingra K, Hittelman WN, Liehr JG, deAndrade M, Li DH. Potvrdni malondialdehid-DNK indukuje indukciju lipidne peroksidacije u tkiva ljudskog dojke. Cancer Epidemiol Biomarkers Pret. 1996; 5: 705-710.
7. Jenner P. Oksidativni stres kod Parkinsonove bolesti. Ann Neurol. 2003; 53: S26-S36.
8. Lyras L, Cairns NJ, Jenner A, Jenner P, Halliwell B. Procena oksidativnog oštećenja proteina, lipida i DNK u mozgu pacijenata sa Alchajmerovom bolestom. J Neurochem. 1997; 68: 2061-2069.
9. Sayre LM, Smith MA, Perry G. Hemija i biohemija oksidativnog stresa kod neurodegenerativne bolesti. Curr Med Chem. 2001; 8: 721-738.
10. Toshniwal PK, Zarling EJ. Dokazi za povećanu peroksidaciju lipida kod multiple skleroze. Neurochem Res. 1992; 17: 205-207.
11. Dhalla NS, Temsah RM, Netticadan T. Uloga oksidativnog stresa kod kardiovaskularnih bolesti. J Hypertens. 2000; 18: 655-673.
12. Kasparova S, Brezova V., Valko M, Horecky J, Mlynarik V, i dr. Studija oksidativnog stresa u pacovom modelu hronične hipoperfuzije mozga. Neurochem Int. 2005; 46: 601-611.
13. Kerr S, Brosnan MJ, McIntyre M, Reid JL, Dominiczak AF, Hamilton CA. Proizvodnja superoxid aniona povećana je u modelu genetske hipertenzije: uloga endotela. Hipertenzija. 1999; 33: 1353-1358.
14. Kukreja RC, Hess ML. Sistem slobodnog kiseonika: iz jednačina kroz interakcije membranskih proteina na kardiovaskularne povrede i zaštitu. Cardiovasc Res. 1992; 26: 641-655.
15. Asami S, Manabe H, Miyake J, Tsurudome Y, Hirano T, et al. Pušenje pušaka izaziva povećanje oksidativne oštećenja DNK, 8-hidroksidoksiguanozina, na centralnom mestu ljudskog pluća. Karcinogeneza. 1997; 18: 1763-1766.
16. Andreadis AA, Hazen SL, Comhair SA, Erzurum SC. Oksidativni i nitrozivni događaji u astmi. Besplatno Radic Biol Med. 2003; 35: 213-225.
17. Comhair SA, Ricci KS, Arroliga M, Lara AR, Dweik RA, et al. Korelacija nedostatka sistema supereksidne dismutaze do opstrukcije vazdušnog udara u astmi. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172: 306-313.
18. Comhair SA, Xu W, Ghosh S, Thunnissen FB, Almasan A, et al. Inaktivacija superoxide dismutaze u patofiziologiji astmatičnog remodeliranja disajnih puteva i reaktivnosti. Am J Pathol. 2005; 166: 663-674.
19. Dut R, Dizdar EA, Birben E, Sackesen C, Soyer OU, Besler T, Kalayci O. Oksidativni stres i njegove determinante u disajnim putevima dece sa astmom. Alergija. 2008; 63: 1605-1609.
20. Ercan H, Birben E, Dizdar EA, Keskin O, Karaaslan C, i dr. Oksidativni stres i genetske i epidemiološke determinante oštećenja oksidanta u astmi djetinjstva. J Allergy Clin Immunol. 2006; 118: 1097-1104.
21. Fitzpatrick AM, Teague WG, Holguin F, Yeh M, Brown LA. Težak istraživački program za astmu. Dijagnostički homeostaz glutationa kod dece se dešava sa teškom astmom: dokaz o oksidacionom stresu. J Allergy Clin Immunol. 2009; 123: 146-152.
22. Miller DM, Buettner GR, Aust SD. Prelazni metali kao katalizatori reakcija "autoksidacije". Besplatno Radic Biol Med. 1990; 8: 95-108.
23. Dupuy C, Virion A, Ohayon R, Kaniewski J, Dème D, Pommier J. Mehanizam formiranja vodonik peroksida katalizovan od strane NADPH oksidaze u plazmi membrane tiroidne žlezde. J Biol Chem. 1991; 266: 3739-3743.
24. Granger DN. Uloga ksantin oksidaze i granulocita kod povreda ishemijske reperzije. Am J Physiol. 1988; 255: H1269-H1275.
25. Fenton HJH. Oksidacija vinske kiseline u prisustvu gvožđa. J Chem Soc. 1984; 65: 899-910.
26. Haber F, Weiss JJ. Katalitičko razlaganje vodonik peroksida soli gvožđa. Proc R Soc Lond Ser. A. 1934; 147: 332-351.
27. Liochev SI, Fridovich I. Haber-Weiss je ciklirao70 godina kasnije: alternativni pogled. Redox Rep. 2002; 7: 55-57.
28. Klebanoff SJ. Myeloperoxidase: prijatelj i neprijatelj. J Leukoc Biol. 2005; 77: 598-625.
29. Whiteman M, Jenner A, Halliwell B. Hipoklorne kiseline indukovane baze modifikacije izolovane DNK telećeg tela. Chem Res Toxicol. 1997; 10: 1240-1246.
30. Kulcharyk PA, Heinecke JW. Hipohlorova kiselina proizvedena sistemom myeloperoxidase humanih fagocita izaziva kovalentne unakrsne veze između DNK i proteina. Biokemija. 2001; 40: 3648-3656.
31. Brennan ML, Wu W, Fu X, Shen Z, Song W, et al. Priča o dve kontroverze: definisanje i uloge peroksidaza u formiranju nitro-trezina in vivo korišćenjem eozinofil peroksidaze i miševa sa mieloperoidnim efektom, kao i prirodom reaktivnih vrsta azota izazvane peroksidazom. J Biol Chem. 2002; 277: 17415-17427.
32. Denzler KL, Borčers MT, Crosby JR, Cieslewicz G, Hines EM, et al. Obimna eozinofilna degranulacija i oksidacija proteina disajnih puteva, posredovanih sa peroksidazom, se ne javljaju u modelu ovalbumin-izazovnog modela pulmonalne inflamacije. J Immunol. 2001; 167: 1672-1682.
33. Van Dalen CJ, Winterbourn CC, Sentilmohan R, Čajnik AJ. Nitrit kao supstrat i inhibitor mieloperoxidase. Implikacije na proizvodnju nitrata i hipoklorne kiseline na mestima upale. J Biol Chem. 2000; 275: 11638-11644.
34. Wood LG, Fitzgerald DA, Gibson PG, Cooper DM, Garg ML. Peroksidacija lipida, koja je utvrđena izoproznima plazme, odnosi se na težinu bolesti kod blage astme. Lipidi. 2000; 35: 967-974.
35. Montuschi P, Corradi M, Ciabattoni G, Nightingale J, Kharitonov SA, Barnes PJ. Povećan 8-izoprostan, marker oksidativnog stresa, u izlučenom kondenzatu pacijenata sa astmom. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160: 216-220.
36. Crkva DF, Pryor WA. Slobodno-radikalna hemija cigaretnog dima i njegove toksikološke implikacije. Environ Health Perspect. 1985; 64: 111-126.
37. Hiltermann JT, Lapperre TS, van Bree L, Steerenberg PA, Brahim JJ, et al. Inflamacija izazvana ozonom izazvana procenom sputuma i bronhijalne tečnosti lavage od astme: novi neinvazivni alat u epidemiološkim studijama o zagađenju vazduha i astmi. Besplatno Radic Biol Med. 1999; 27: 1448-1454.
38. Nightingale JA, Rogers DF, Barnes PJ. Efekat inhalacionog ozona na udubljeni azot oksid, plućnu funkciju i indukovani sputum kod normalnih i astmatičnih subjekata. Thorax. 1999; 54: 1061-1069.
39. Cho AK, Sioutas C, Miguel AH, Kumagai Y, Schmitz DA, i dr. Redoks aktivnost čestica prašine u vazduhu na različitim lokacijama u basenu Los Angelesa. Environ Res. 2005; 99: 40-47.
40. Comhair SA, Thomassen MJ, Erzurum SC. Diferencijalna indukcija ekstracelularne glutation-peroksidaze i sintaze azot-oksida 2 u disajnim putevima zdrave osobe izložene 100% O (2) ili dima cigareta. Am J Respir Cell Mol Biol. 2000; 23: 350-354.
41. Matthay MA, Geiser T, Matalon S, Ischiropoulos H. Oksidantska povreda pluća u akutnom respiratornom distres sindromu. Crit Care Med. 1999; 27: 2028-2030.
42. Biaglow JE, Mitchell JB, Held K. Značaj peroksida i supereksida u rentgenskom odgovoru. Int J Radiat Onkol Biol Phys. 1992; 22: 665-669.
43. Chiu SM, Xue LY, Friedman LR, Oleinick NL. Senzitizacija nuklearnih sondi nuklearne matrične lokacije za jonizujuće zračenje pomoću bakarnih jona. Biokemija. 1993; 32: 6214-6219.
44. Narayanan PK, Goodwin EH, Lehnert BE. Alfa čestice pokreću biološku proizvodnju superoxidnih aniona i vodonik-peroksida u ljudskim ćelijama. Cancer Res. 1997; 57: 3963-3971.
45. Tuttle SW, Varnes ME, Mitchell JB, Biaglow JE. Osetljivost na hemijske oksidante i zračenje u CHO ćelijskim linijama deficitarnim u aktivnosti oksidativnog pentoznog ciklusa. Int J Radiat Onkol Biol Phys. 1992; 22: 671-675.
46. Guo G, Yan-Sanders Y, Lyn-Cook BD, Wang T, Tamae D, i sar. Mangan
supereksid dismutaze-ekspresija gena u zračenju
adaptivni odgovori. Mol Cell Biol. 2003; 23: 2362-2378.
47. Azzam EI, Toledo SM, Spitz DR, Little JB. Oksidativni metabolizam
modulira transdukciju signala i formiranje mikronukleusa kod posmatrača
ćelije iz oštećenih čestica normalnih ljudskih fibroblasta. Cancer Res.
2002; 62: 5436-5442.
48. Leach JK, Van Tuyle G, Lin PS, Schmidt-Ullrich R, Mikkelsen RB.
Ionizujuća zračenja izazvana stvaranjem reaktivne mitohondrijske zavisnosti
kiseonik / azot. Cancer Res. 2001; 61: 3894-3901.
49. Dent P, Yacoub A, Fisher PB, Hagan MP, Grant S. MAPK putevi u
zračenja. Onkogen. 2003; 22: 5885-5896.
50. Wei SJ, Botero A, Hirota K, Bradbury CM, Markovina S, i sar. Thioredoxin
nuklearna translokacija i interakcija sa redoks faktorom-1 aktivira AP-1 transkripcioni faktor kao odgovor na jonizujuće zračenje. Cancer Res. 2000; 60: 6688-6695.
51. Kadet J, Douki T, Gasparutto D, Ravanat JL. Oksidativno oštećenje DNK: formiranje, merenje i biohemijske karakteristike. Mutat Res. 2003; 531: 5-23.
52. Yokoya A, Cunniffe SM, O'Neill P. Efekat hidracije na indukciju prekida uzoraka i baznih lezija u plazmidnim DNK filmovima gammaradiation. J Am Chem Soc. 2002; 124: 8859-8866.
53. Janssen YM, Van Houten B, Borm PJ, Mossman BT. Reakcije ćelija i tkiva na oksidativno oštećenje. Lab Invest. 1993; 69: 261-274.
54. Iwanaga M, Mori K, Iida T, Urata Y, Matsuo T, i sar. Nuklearni faktor kappa B zavisno indukuje gama glutamilcistein sintetazu pomoću jonizujućeg zračenja u ćelijama T98G ćelija glioblastoma. Besplatno Radic Biol Med. 1998; 24: 1256-1268.
55. Stohs SJ, Bagchi D. Oksidativni mehanizmi toksičnosti metalnih jona. Besplatno Radic Biol Med. 1995; 18: 321-336.
56. Leonard SS, Harris GK, Shi X. Oksidativni stres indukovan metalom i transdukcija signala. Besplatno Radic Biol Med. 2004; 37: 1921-1942.
57. Shi H, Shi X, Liu KJ. Oksidativni mehanizam toksičnosti arsena i karcinogeneze. Mol Cell Biochem. 2004; 255: 67-78.
58. Pi J, Horiguchi S, Sun Y, Nikaido M, Shimojo N, Hayashi T. Potencijalni mehanizam za oštećenje formiranja azotnog oksida prouzrokovanog produženom oralnom izloženošću arsenatu kod zečeva. Slobodni Radic Biol Med.2003; 35: 102-113.
59. Rin K, Kawaguchi K, Yamanaka K, Tezuka M, Oku N, Okada S. Prekid DNAstrand indukovan dimetilacinskom kiselinom, metabolit neorganskih arsenika, snažno su poboljšani superoxidnim anionskim radikalima. Biol Pharm Bull. 1995; 18: 45-58.
60. Waalkes MP, Liu J, Ward JM, Diwan LA. Mehanizmi u osnovi karcinogeneze arsena: preosjetljivost miševa izloženih neorganskom arsenu tokom gestacije. Toxicology. 2004; 198: 31-38.
61. Schiller CM, Fowler BA, Woods JS. Efekti arzena na aktivaciju piruvat dehidrogenaze. Environ Health Perspect. 1977; 19: 205-207.
62. Monterio HP, Bechara EJH, Abdalla DSP. Uključivanje slobodnih radikala u neurološke porfrije i trovanje olovom. Mol Cell Biochem. 1991; 103: 73-83.
63. Tripathi RM, Raghunath R, Mahapatra S. Olovo u krvi i njegov uticaj na nivoe Cd, Cu, Zn, Fe i hemoglobina dece. Sci Total Environ. 2001; 277: 161-168.
64. Nehru B, Dua R. Efekat dijetetskog selena na olovnu neurotoksičnost. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 1997; 16: 47-50.
65. Reid TM, Feig DI, Loeb LA. Mutageneza radikalima kiseonika izazvanim metalom. Environ Health Perspect. 1994; 102 (isp. 3): 57-61.
66. Kinnula VL, Crapo JD. Superoxide dismutaze u plućnim i ljudskim bolestima pluća. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 167: 1600-1619.
67. Kinnula VL. Proizvodnja i degradacija metabolita kiseonika tokom inflamatornih stanja u ljudskim plućima. Cirkusna alergija na inflamaciju. 2005; 4: 465-470.
68. Zelko IN, Mariani TJ, Folz RJ. Superoxide dismutase multigene porodica: upoređivanje struktura, evolucije i izražavanja gena CuZn-SOD (SOD1), Mn-SOD (SOD2) i EC-SOD (SOD3). Besplatno Radic Biol Med. 2002; 33: 337-349.
69. Kirkman HN, Rolfo M, Ferraris AM, Gaetani GF. Mehanizmi zaštite katalaze od strane NADPH-a. Kinetika i stehiometrija. J Biol Chem. 1999; 274: 13908-13914.
70. Flohé L. Glutathione peroxidase. Osnovni život Sci. 1988; 49: 663-668.
71. Arthur JR. Glutation peroksidaze. Cell Mol Life Sci. 2000; 57: 1825-1835.
72. Chu FF, Doroshow JH, Esworthy RS. Izražavanje, karakterizacija i distribucija tkiva novog celularnog selen-zavisnog glutation peroksidaze, GSHPx-GI. J Biol Chem. 1993; 268: 2571-2576.
73. Comhair SA, Bhathena PR, Farver C, Thunnissen FB, Erzurum SC. Extracelularna indukcija glutation peroksidaze u astmatičnom pluću: dokaz o redoks regulaciji ekspresije u ljudskim epitelnim ćelijama. FASEB J. 2001; 15: 70-78.
74. Gromer S, Urig S, Becker K. Sistem tioreoksina sa nauke na kliniku. Med Res Rev. 2004; 24: 40-89.
75. Kinnula VL, Lehtonen S, Kaarteenaho-Wiik R, Lakari E., Pääkkö P, et al. Specifična ćelijska ekspresija peroksederoksina u ljudskim plućima i plućnoj sarkoidozi. Thorax. 2002; 57: 157-164.
76. Dubuisson M, Vander Stricht D, Clippe A, Etienne F, Nauser T, et al. Ljudski peroksederoksin 5 je peroksinitritna reduktaza. FEBS Lett. 2004; 571: 161-165.
77. Holmgren A. Antioxidantna funkcija tioreodina i glutaredoksin sistema. Antioxid Redox Signal. 2000; 2: 811-820.
78. Dickinson DA, Forman HJ. Glutation u odbrani i signalizaciji: lekcije iz malih tiola. Ann NY Pronađeno 1 knjiga, stranica 1 od 1 Acad Sci. 2002; 973: 488-504.
79. Sies H. Glutathione i njegova uloga u ćelijskim funkcijama. Besplatno Radic Biol Med. 1999; 27: 916-921.
80. Ladner JE, Parsons JF, Rife CL, Gilliland GL, Armstrong RN. Paralelni evolucioni putevi za prenos glutathione: struktura i mehanizam mitohondrijalne klase kappa enzima rGSTK1-1. Biokemija. 2004; 43: 52-61.
81. Robinson A, Huttley GA, Booth HS, Board PG. Modeliranje i studije bioinformatike ljudske kappa klase glutation-transferaze predviđaju novu treću porodicu prenosa sa homologijom na prokariotske 2-hidroksikromene-2-karboksilatne izomeraze. Biochem J. 2004; 379: 541-552.
82. Jakobsson PJ, Morgenstern R, Mancini J, Ford-Hutchinson A, Persson B. Zajedničke strukturne osobine MAPEGda široko rasprostranjene porodice proteina povezanih membranom sa visoko divergentnim funkcijama u metabolizmu eikozanoida i glutationa. Protein Sci. 1999; 8: 689-692.
83. Hayes JD, Pulford DJ. Glutation S-transferaza supergenova familija: regulacija GST i doprinos izoenzima do hemograma zaštite od raka i otpornosti na lekove. Crit Rev Biochem Mol Biol. 1995; 30: 445-600.
84. Armstrong RN. Struktura, katalitički mehanizam i evolucija transferaze glutationa. Chem Res Toxicol. 1997; 10: 2-18.
85. Hayes JD, McLellan LI. Glutation-enzimi i glutation-zavisni enzimi predstavljaju koordinativno regulisanu odbranu od oksidativnog stresa. Free Radic Res. 1999; 31: 273-300.
86. Sheehan D, Meade G, Foley VM, Dowd CA. Struktura, funkcija i evolucija transferaza glutationa: implikacije za klasifikaciju članova bezmamijana starije enzimske superfamile. Biochem J. 2001; 360: 1-16.
87. Cho SG, Lee YH, Park HS, Ryoo K, Kang KW, i sar. Glutation-S-transferaza Mu moduliše signale aktivirane signale suprimujući apoptozu regulirajuću kinazu 1. J Biol Chem. 2001; 276: 12749-12755.
88. Dorion S, Lambert H, Landry J. Aktiviranje p38 signalnog puta toplotnim šokom podrazumijeva disocijaciju glutationa S-transferaze Mu od Ask1-a. J Biol Chem. 2002; 277: 30792-30797.
89. Adler V, Yin Z, Fuchs SY, Benezra M, Rosario L, et al. Regulacija JNK signalizacije od strane GSTp. EMBO J. 1999; 18: 1321-1334.
90. Manevich Y, Feinstein SI, Fisher AB. Aktivacija antioksidativnog enzima 1-CYS peroksederoksina zahteva glutationinilaciju posredovano heterodimerizacijom sa pGST. Proc Natl Acad Sci US A. 2004; 101: 3780-3785.
91. Bunker VW. Slobodni radikali, antioksidanti i starenje. Med Lab Sci. 1992; 49: 299-312.
92. Mezzetti A, Lapena D, Romano F, Costantini F, Pierdomenico SD i dr. Sistemski oksidativni stres i njegov odnos sa godinama i bolestima. J Am Geriatr Soc. 1996; 44: 823-827.
93. White E, Shannon JS, Patterson RE. Odnos između vitamina i
korišćenje kalcijuma i rak debelog creva. Cancer Epidemiol Biomarkers Pret. 1997; 6: 769-774.
94. Masella R, Di Benedetto R, Vari R, Filesi C, Giovannini C. Novi mehanizmi prirodnih antioksidativnih jedinjenja u biološkim sistemima: uključivanje enzima povezanih sa glutationom i glutationom. J Nutr Biochem. 2005; 16: 577-586.
95. Curello S, Ceconi C, Bigoli C, Ferrari R, Albertini A, Guarnieri C. Promjene u statusu srčane glutationa nakon ishemije i reperfuzije. Experientia. 1985; 41: 42-43.
96. El-Agamey A, Lowe GM, McGarvey DJ, Mortensen A, Phillip DM, Truscott TG. Karotenoidna radikalska hemija i antioksidantna / prooksidativna svojstva. Arch Biochem Biophys. 2004; 430: 37-48.
97. Rice-Evans CA, Sampson J, Bramley PM, Holloway DE. Zašto očekujemo da karotenoidi budu antioksidanti in vivo? Free Radic Res. 1997; 26: 381-398.
98. Niles RM. Signalizacioni putevi u retinoidnoj hemioprevenciji i liječenju kancera. Mutat Res. 2004; 555: 81-96.
99. Donato LJ, Noy N. Supresija rasta karcinoma mamara od retinoinske kiseline: proapoptotski geni su meta za receptor retinoične kiseline i signalizaciju proteina II vezane za retinoidnu kiselinu. Cancer Res. 2005; 65: 8193-8199.
100. Niizuma H, Nakamura Y, Ozaki T, Nakanishi H, Ohira M, i sar. Bcl-2 je ključni regulator za smrt apoptotske ćelije indukovane retinoidnom ćelijom kod neuroblastoma. Onkogeni. 2006; 25: 5046-5055.
101. Dalton TP, Shertzer HG, Puga A. Regulacija ekspresije gena reaktivnim kiseonikom. Ann Rev Pharmacol Toxicol. 1999; 39: 67-101.
102. Scandalios JG. Genomski odgovori na oksidativni stres. U: Meyers RA, ed. Enciklopedija molekularne ćelijske biologije i molekularne medicine. Vol 5. 2nd ed. Weinheim, Njemačka: Wiley-VCH; 2004: 489-512.
103. Ghosh R, Mitchell DL. Uticaj oksidativnog oštećenja DNK u elemente promotera na vezivanje transkripcionog faktora. Nukleinske kiseline Res. 1999; 27: 3213-3218.
104. Marietta C, Gulam H, Brooks PJ. Jedna 8, 50-ciklo-20-dezoksiadenozinska lezija u TATA kutiji sprečava vezivanje TATA vezujućeg proteina i snažno smanjuje transakciju in vivo. Popravka DNK (Amst). 2002; 1: 967-975.
105. Jackson AL, Chen R, Loeb LA. Indukcija mikrosatelitne nestabilnosti
oksidativnim oštećenjem DNK. Proc Natl Acad Sci US A. 1998; 95: 12468-12473.
106. Caldecott KW. Interakcije proteina-proteina tokom remonta jednosmerne pauze sisara. Biochem Soc Trans. 2003; 31: 247-251.
107. Cooke MS, Evans MD, Dizdaroglu M, Lunec J. Oksidativna oštećenja DNK: mehanizmi, mutacije i bolesti. FASEB J. 2003; 17: 1195-1214.
108. Jones PL, Wolffe AP. Odnosi između organizacije hromatina i metilacije DNK u određivanju ekspresije gena. Semin Cancer Biol. 1999; 9: 339-347.
109. Girotti AW. Mehanizmi peroksidacije lipida. J Besplatno Radic Biol Med. 1985; 1: 87-95.
110. Siu GM, Draper HH. Metabolizam malonaldehida in vivo i in vitro. Lipidi. 1982; 17: 349-355.
111. Esterbauer H, Koller E, Slee RG, Koster JF. Moguće učešće proizvoda lipid-peroksidacije 4-hidroksinonenal u formiranju fluorescentnih hromolipida. Biochem J. 1986; 239: 405-409.
112. Hagihara M, Nishigaki I, Maseki M, Yagi K. Starostno zavisne promene nivoa lipidnih peroksida u lipoproteinskim frakcijama humanog seruma. J Gerontol. 1984; 39: 269-272.
113. Keller JN, Mark RJ, Bruce AJ, Blanc E, Rothstein JD, et al. 4- Hydroxynonenal, aldehidni proizvod peroksidacije membranskih lipida, ugrožava transport glutamata i mitohondrijsku funkciju u sinaptozomima. Neuronauka. 1997; 806: 85-96.
114. Uchida K, Shiraishi M, Naito Y, Torii Y, Nakamura Y, Osawa T. Aktiviranje stresnih signalnih puteva krajnjim proizvodom lipidne peroksidacije. 4-hydroxy-2-nonenal je potencijalni induktor intracelularne proizvodnje peroksida. J Biol Chem. 1999; 274: 2234-2242.
115. Suc I, Meilhac O, Lajoie-Mazenc I, Vandaele J, Jurgens G, Salvayre R, Negre-Salvayre A. Aktivacija EGF receptora oksidovanim LDL. FASEB J. 1998; 12: 665-671.
116. Xukumosi H, Kawata T, Shimizu Y, Ishizuka T, Dobaši K, Mori M. 4-Hydroxy-2-nonenal povećava produkciju fibronektina IMR-90 fibroblastima pluća čoveka delimično aktivacijom epidermalnog faktora rasta faktora vezanog za receptor, p44 / 42 putanje. Toxicol Appl Pharmacol. 2002; 184: 127-135.
117. Montuschi P, Collins JV, Ciabattoni G, Lazzeri N, Corradi M, Kharitonov SA, Barnes PJ. Izduženi 8-izoprostan kao in vivo biomarker plućnog oksidativnog stresa kod pacijenata sa HOBP i zdravim pušačima. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162: 1175-1177.
118. Morrison D, Rahman I, Lannan S, MacNee W. Epitelna propusnost, zapaljenje i oksidativni stres u vazdušnim prostorima pušača. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 159: 473-479.
119. Nowak D, Kasielski M, Antczak A, Pietras T, Bialasiewicz P. Povećanje sadržaja reaktivnih supstanci koje sadrže tioobarbitursku kiselinu i vodonik-peroksida u kondenzatu sa istim zadržavanjem pacijenata sa stabilnom hroničnom opstruktivnom plućnom oboljenjem: nema značajnog efekta pušenja cigareta. Respir Med. 1999; 93: 389-396.
120. Kelly FJ, Mudway IS. Oksidacija proteina na interfejsu vazduha-pluća. Amino kiseline. 2003; 25: 375-396.
121. Dean RT, Roberts CR, Jessup W. Fragmentacija ekstracelularnih i intracelularnih polipeptida slobodnim radikalima. Prog Clin Biol Res. 1985; 180: 341-350.
122. Keck RG. Korišćenje t-butil hidroperoksida kao sonde za oksidaciju metionina u proteini. Anal Biochem. 1996; 236: 56-62.
123. Davies KJ. Oštećenje proteina i degradacija kiseonikom. I. Opšti aspekti. J Biol Chem. 1987; 262: 9895-9901.
124. Stadtman ER. Oksidacija proteina katalizovanim metalom jona: biohemijski mehanizam i biološke posledice. Besplatno Radic Biol Med.
1990; 9: 315-325.
125. Fucci L, Oliver CN, Coon MJ, Stadtman ER. Inaktivacija ključnih metaboličkih enzima reakcijama oksidacije mešovite funkcije: moguća implikacija u prometu i starenju proteina. Proc Natl Acad Sci US A. 1983; 80: 1521-1525.
126. Stadtman ER, Moskovitz J, Levine RL. Oksidacija ostataka metionina proteina: biološke posledice. Antioxid Redox Signal. 2003; 5: 577-582.
127. Stadtman ER, Levine RL. Slobodna radikalna oksidacija slobodnih amino kiselina i amino kiselinskih ostataka u proteini. Amino kiseline. 2003; 25: 207-218.
128. Stadtman ER. Oksidacija proteina kod starenja i bolesti povezanih sa uzrastom. Ann NY Pronađeno 1 knjiga, stranica 1 od 1 Acad Sci. 2001; 928: 22-38.
129. Efekat E. Kvantifikacija i značaj oksidacije proteina u biološkim uzorcima. Drug Metab Rev. 2000; 32: 307-326.
130. Poli G, Leonarduzzi G, Biasi F, Chiarpotto E. Oksidativni stres i ćelijska signalizacija. Curr Med Chem. 2004; 11: 1163-1182.
131. Neufeld G, Cohen T, Gengrinovitch S, Poltorak Z. Vaskularni endotelni rastni faktor (VEGF) i njegovi receptori. FASEB J. 1999; 13: 9-22.
132. Sundaresan M, Yu ZX, Ferrans VJ, Sulciner DJ, Gutkind JS, i dr. Regulisanje proizvodnje reaktivnih kiseonika u fibroblastima od strane Rac1-a. Biochem J. 1996; 318: 379-382.
133. Sun T, Oberley LW. Redoks regulacija transkripcijskih aktivatora. Besplatno Radic Biol Med. 1996; 21: 335-348.
134. Klatt P, Molina EP, De Lacoba MG, Padilla CA, Martinez-Galesteo E, Barcena JA, Lamas S. Redoks regulacija vezivanja DNK c-Jun reverzibilnom S-glutathiolacijom. FASEB J. 1999; 13: 1481-1490.
135. Reynaert NL, Ckless K, Guala AS, Wouters EF, van der Vliet A, Janssen Heininger
YM. In situ detekcija S-glutationiliranih proteina nakon glutaredoksin-1 katalizovane derivacije cisteina. Biochim Biophys Acta. 2006; 1760: 380-387.
136. Reynaert NL, Wouters EF, Janssen-Heininger YM. Modulacija glutaredoksina-1
ekspresija u mišem modelu alergijske bolesti disajnih puteva. Am J Respir Cell Mol Biol. 2007; 36: 147-151.
137. Filomeni G, Rotilio G, Ciriolo MR. Signalisanje ćelija i sistem glutation redoks. Biochem Pharmacol. 2002; 64: 1057-1064.
138. Pande V, Ramos MJ. Molekularno prepoznavanje 15-deoxydelta (12,14) prostaglandina J (2) nuklearnim faktor-kappa B i drugim ćelijskim proteinama. Bioorg Med Chem Lett. 2005; 15: 4057-4063.
139. Perkins ND. Integrisanje puteva signalizacije ćelija sa NF-kappaB i IKK funkcijom. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007; 8: 49-62.
140. Gilmore TD. Uvod u NF-kappaB: igrači, putevi, perspektive. Onkogeni. 2006; 25: 6680-6684.
141. Hirota K, Murata M, Sachi Y, Nakamura H, Takeuchi J, Mori K, Yodoi J. Odlične uloge tioradoksina u citoplazmi i jezgru. Dvostepeni mehanizam redox regulacije faktora transkripcije NF-kappaB. J Biol Chem. 1999; 274: 27891-27897.
142. Ward PA. Uloga komplementa, hemokina i regulatornih citokina kod akutne povrede pluća. Ann NY Pronađeno 1 knjiga, stranica 1 od 1 Acad Sci. 1996; 796: 104-112.
143. Akira S, Kishimoto A. NF-IL6 i NF-kB u regulaciji gena citokina. Adv Immunol. 1997; 65: 1-46.
144. Meyer M, Schreck R, Baeuerle PA. H2O2 i antioksidanti imaju suprotne efekte na aktivaciju NF-kappa B i AP-1 u intaktnim ćelijama: AP-1 kao sekundarni faktor koji odgovara na antioksidans. EMBO J. 1993; 12: 2005-2015.
145. Abate C, Patel L, Rausher FJ, Curran T. Redoks regulacija fos i jun-vezujuće aktivnosti DNK in vitro. Nauka. 1990; 249: 1157-1161.
146. Galter D, Mihm S, Droge W. Različiti efekti glutation disulfida na nuklearne transkripcijske faktore kB i aktivator proteina-1. Eur J Biochem. 1994; 221: 639-648.
147. Hirota K, Matsui M, Iwata S, Nishiyama A, Mori K, Yodoi J. Tranzicijska aktivnost AP-1 regulisana je direktnom vezom između tiorolidina i Ref-1-a. Proc Natl Acad Sci US A. 1997; 94: 3633-3638.
Odricanje odgovornosti *
Ovdje navedeni podaci o "El Paso, TX oksidativni stres i antioksidativna odbrana" nije namijenjen da zamijeni odnos jedan na jedan sa kvalifikovanim zdravstvenim radnikom ili licenciranim liječnikom i nije medicinski savjet. Podstičemo vas da donosite odluke o zdravstvenoj zaštiti na osnovu vašeg istraživanja i partnerstva sa kvalifikovanim zdravstvenim radnikom.
Informacije o blogu i diskusije o opsegu
Dobrodošli u El Paso Premier Wellness and Injury Care Clinic & wellness blog, gdje dr. Alex Jimenez, DC, FNP-C, certificirani odbor Medicinska sestra porodične prakse (FNP-C) i kiropraktičar (DC), predstavlja uvid u to kako je naš tim posvećen holističkom liječenju i personaliziranoj njezi. Naša praksa usklađena je s protokolima liječenja zasnovanim na dokazima inspiriranim principima integrativne medicine, sličnim onima koji se nalaze na dralexjimenez.com, fokusirajući se na prirodno obnavljanje zdravlja za pacijente svih uzrasta.
Naša područja kiropraktičke prakse uključuju Wellness i prehrana, Hronični bol, Lična povreda, Auto nesreća, povrede na radu, Povratna povreda, nisko Bol u leđima, Bol u vratu, glavobolje migrene, sportske povrede, Ozbiljna išijica, Skolioza, kompleksni hernirani diskovi, fibromialgija, Hronični bol, složene povrede, Upravljanje stresom, tretmani funkcionalne medicine, i protokoli za negu opsega.
Naš opseg informacija ograničeno je na kiropraktiku, mišićno-koštani sistem, fizikalnu medicinu, wellness, što doprinosi etiološkim viscerosomatskih poremećaja unutar kliničkih prezentacija, povezane kliničke dinamike somato-visceralnih refleksa, subluksacijskih kompleksa, osjetljivih zdravstvenih pitanja i članaka, tema i diskusija iz funkcionalne medicine.
Pružamo i predstavljamo klinička saradnja sa specijalistima iz raznih disciplina. Svaki specijalista je vođen svojim profesionalnim opsegom prakse i jurisdikcijom licenciranja. Koristimo funkcionalne zdravstvene i wellness protokole za liječenje i podršku njezi povreda ili poremećaja mišićno-koštanog sistema.
Naši video zapisi, postovi, teme, teme i uvidi pokrivaju klinička pitanja, probleme i teme koje se odnose na i direktno ili indirektno podržavaju naš klinički opseg prakse.*
Naša kancelarija je razumno pokušala da obezbedi citate u prilog i identifikovala je relevantne istraživačke studije ili studije koje podržavaju naše objave. Na zahtjev pružamo kopije pratećih istraživačkih studija dostupne regulatornim odborima i javnosti.
Razumijemo da pokrivamo pitanja koja zahtijevaju dodatno objašnjenje o tome kako mogu pomoći u određenom planu skrbi ili protokolu liječenja; stoga, da biste dalje raspravljali o gore navedenoj temi, slobodno pitajte Dr. Alex Jimenez, DC, APRN, FNP-BC, ili nas kontaktirajte 915-850-0900.
Ovdje smo da pomognemo vama i vašoj porodici.
blagoslov
Dr. Alex Jimenez A.D, MSACP, APRN, FNP-BC*, CCST, IFMCP, CFMP, ATN
E-mail: coach@elpasofunctionalmedicine.com
Licencirani kao doktor kiropraktike (DC) u Teksas & New Mexico*
Texas DC licenca # TX5807
New Mexico DC licenca # NM-DC2182
Licencirana kao registrovana medicinska sestra (RN*) u Texas & Multistate
Texas RN licenca br. 1191402
ANCC FNP-BC: Certificirana medicinska sestra*
Kompaktni status: Višedržavna licenca: Ovlašteni za praksu u 40 države*
Diplomirala sa pohvalama: ICHS: MSN-FNP (Program porodičnih medicinskih sestara)
Diploma stečena. Magistarski studij porodične medicine, magistrica sestrinstva. (Cum Laude)
Dr. Alex Jimenez, DC, APRN, FNP-BC*, CFMP, IFMCP, ATN, CCST
Moja digitalna vizit karta
